Desiertos genéticos: revelan enigmas de enfermedades.

Desde que se declaró la conclusión del Proyecto Genoma Humano en 2003, los investigadores han buscado nuevas áreas en los tres mil millones de letras de nuestro código genético que pueden tener un impacto significativo en las enfermedades.

Se han publicado numerosos estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que identifican variantes genéticas relacionadas con diversas enfermedades crónicas. Estos estudios se han realizado con la ayuda de tecnologías que pueden analizar muestras del genoma completo de manera más rápida y menos costosa.

Para muchos genetistas, esto ha resultado ser el aspecto más sencillo; comprender en qué medida son relevantes es la parte mucho más difícil. Por ejemplo, aunque GWAS ha encontrado segmentos de ADN relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal en 215 sitios cromosómicos diferentes, los investigadores solo han logrado identificar los mecanismos precisos involucrados en cuatro de ellos.

Uno de los mayores obstáculos es que una gran cantidad de estos fragmentos de ADN se encuentran en los conocidos como desiertos genéticos, áreas del genoma que en un principio parecían insignificantes y podrían ser ignoradas como "basura" genética. Después de todo, menos del 2% del genoma humano se dedica a la codificación de genes que producen proteínas, mientras que la mayoría del 98% restante no tiene importancia o propósito obvio.

James Lee, científico clínico que lidera un grupo de investigación en el Instituto Francis Crick de Londres, dijo: "Aquí hay una asociación realmente importante que aumenta el riesgo de padecer muchas enfermedades diferentes". "Pero cuando miras ese fragmento de ADN, no hay nada allí".

Los desiertos genéticos han sido una de las áreas más desconcertantes de la ciencia médica durante muchos años. Sin embargo, los científicos poco a poco están acumulando información sobre su aparente propósito y por qué existen.

Lee y sus colegas del Instituto Crick acaban de publicar una nueva investigación sobre el gen específico conocido como chr21q22. Este desierto genético ha sido estudiado por genetistas por más de diez años porque está relacionado con al menos cinco enfermedades inflamatorias diferentes, desde la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) hasta una forma de artritis espinal llamada espondilitis anquilosante. Sin embargo, siempre ha sido difícil descifrar su función.

Sin embargo, los científicos de Crick demostraron por primera vez que chr21q22 contiene un potenciador, un segmento de ADN que puede controlar genes cercanos o distantes y que puede aumentar la producción de proteínas. Lee llama a esta conducta "un control de volumen". Después de investigar más, descubrieron que este potenciador solo está activo en macrófagos, glóbulos blancos, donde puede aumentar la actividad de un gen previamente desconocido llamado ETS2.

Cuando el cuerpo produce demasiados macrófagos, puede causar estragos en enfermedades inflamatorias o autoinmunes, inundando los tejidos afectados y secretando sustancias químicas dañinas que los atacan. Según un nuevo estudio, la potenciación de ETS2 en los macrófagos aumenta prácticamente todas las funciones inflamatorias.

Lee lo llama "el director principal de la inflamación". "Desde hace mucho tiempo sabemos que debe haber algo en la cima de la pirámide que les dice a los macrófagos que se comporten así", afirma. "Sin embargo, no tuvimos conocimiento de cuál era. Lo más emocionante de esto es que podríamos tener una nueva forma de tratar estas enfermedades si podemos atacarlo de alguna manera".

Si los desiertos genéticos pueden hacernos tanto daño, ¿por qué están en nuestro ADN?

Los colegas de Lee en el Laboratorio de Genómica Antigua de Crick pudieron demostrar que la mutación causante de la enfermedad en chr21q22 entró por primera vez en el genoma humano hace entre 500.000 y un millón de años. Este cambio en particular en el ADN es tan antiguo que incluso se encontró en los genomas de los neandertales y algunos ancestros de Homo sapiens.

Resulta que su propósito original era ayudar al cuerpo a combatir patógenos extraños. Después de todo, antes de que se inventaran los antibióticos, poder activar rápidamente una respuesta inflamatoria intensificada a través de ETS2 era extremadamente útil. "Dentro de las primeras horas después de ver bacterias, las respuestas de los macrófagos aumentan", dice Lee.

Como resultado, bloquear completamente ETS2 podría hacer que los pacientes con EII sean más susceptibles a infecciones en el futuro. Sin embargo, Lee dice que cuando su actividad se reduce entre un 25 y un 50%, parece ser capaz de producir un efecto antiinflamatorio profundo sin correr el riesgo de que el paciente esté demasiado inmunosuprimido.

Los investigadores demostraron que los inhibidores de MEK, una clase de medicamentos contra el cáncer que pueden bloquear la señalización de ETS2, disminuyeron la inflamación en macrófagos y muestras intestinales de pacientes con EII. Esta teoría aún no ha sido probada en ensayos clínicos.

Esto parece representar una nueva vía hacia una clase completamente novedosa de tratamientos para pacientes con EII. "Algunos de estos fármacos inhibidores de MEK tienen efectos secundarios, y lo que estamos tratando de hacer ahora es hacerlos más específicos y seguros, de modo que en el caso de enfermedades crónicas como la EII, podamos ofrecer a los pacientes un fármaco que pueda detener el proceso inflamatorio y, de hecho, mejorar mucho su estado", afirma Lee.

Los investigadores de Crick ahora están enfocándose en las otras cuatro enfermedades que se han relacionado con el gen chr21q22 para ver si alterar la actividad de ETS2 también puede aliviar la inflamación excesiva que parece estar causando la afección.

"Una de las más importantes es una enfermedad inflamatoria del hígado llamada colangitis esclerosante primaria", dice Lee. "Es una enfermedad particularmente desagradable porque puede causar insuficiencia hepática, lo que hace que las personas necesiten trasplantes. También puede tener un riesgo mucho mayor de causar cáncer de hígado, y esto puede ocurrir en personas jóvenes. Y por el momento, no hay un solo medicamento que tenga ha demostrado que funciona, hay muy poco que ofrecer a los pacientes", afirma.

Desde el cáncer hasta el lupus.

Los científicos también predicen que el estudio de los desiertos genéticos proporcionará datos cruciales que ayudarán a mejorar nuestra comprensión de las múltiples vías que contribuyen al desarrollo de tumores.

Por ejemplo, los investigadores del cáncer encontraron un gen desierto llamado 8q24.21, que se sabe que contribuye al cáncer de cuello uterino porque el virus del papiloma humano, la principal causa de la enfermedad, se incrusta en esta parte del genoma. El virus activa un gen conocido como Myc al hacerlo. Según los estudios, la conexión entre 8q24.21 y Myc también puede tener un impacto en una variedad de cánceres de ovario, mama, próstata y colorrectal.

Según Richard Houlston del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, se han descubierto varias variantes genéticas en los desiertos genéticos que se han identificado como factores contribuyentes al riesgo hereditario de varios cánceres comunes. El conocimiento de estos genes clave permitirá el desarrollo de nuevos fármacos y medidas preventivas contra el cáncer.

Sin embargo, Houlston señala que es más difícil traducir este conocimiento en nuevas terapias para el cáncer en comparación con la EII, porque los tumores no son objetivos estáticos, sino que evolucionan continuamente con el tiempo. "Este es el desafío, mientras que, con algo como la enfermedad de Crohn y otras afecciones intestinales, no evoluciona", dice.

Lee es optimista porque el trabajo de Crick sobre la EII proporcionará un modelo para cómo los investigadores pueden encontrar nuevas formas de comprender las vías involucradas en todo tipo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Los científicos del instituto ahora están investigando otros genes desconocidos que se han relacionado con enfermedades como el lupus, una enfermedad en la que el sistema inmunológico daña los tejidos del cuerpo, provocando síntomas como cansancio y erupciones en la piel.

Otros centros de investigación de todo el mundo, como la Universidad de Basilea en Suiza, también están investigando cómo algunas enfermedades genéticas raras podrían ser causadas por mutaciones heredadas únicas en desiertos genéticos. Los científicos de Basilea descubrieron hace tres años cómo una de estas mutaciones podría causar malformaciones en las extremidades de los bebés debido a sus efectos reguladores sobre un gen cercano.

Lee predice que comprender el papel de los desiertos genéticos ayudará en última instancia a mejorar el proceso de desarrollo de fármacos, notoriamente ineficiente. "La fabricación de nuevos medicamentos para estas enfermedades no tiene ningún éxito", afirma. "Sólo alrededor del 10% de los medicamentos que entran en estudios clínicos son aprobados al final, por lo que el 90% de ellos fracasan porque no mejoran a las personas. Pero si usted sabe que su medicamento en desarrollo en realidad está dirigido a una vía respaldada "Por genética, las posibilidades de que ese medicamento sea realmente aprobado son al menos entre tres y cinco veces mayores".

Fuentes:

Infosalus, MILENIO, BBC, RTVE.